Estudio a revisión: Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. Jastreboff et al. (2023)

Es probable que haya observado titulares sobre medicamentos para la pérdida de peso en los últimos uno o dos años. Han estado en todas las noticias, y he oído que son la conversación del momento en TikTok. No abordamos con frecuencia los medicamentos de prescripción en MASS, y por una buena justificación. Ninguno de los autores del MASS puede recetar medicamentos, muy pocos de nuestros lectores pueden recetar medicamentos, y no existen tantos medicamentos de prescripción que se estudien para aplicaciones en la ciencia del deporte. Como resultado, rara vez se nos presenta la oportunidad de abordar los medicamentos de prescripción de una manera que realmente produzca información o conclusiones aplicables. Dicho esto, los fármacos para la pérdida de peso son una excepción a la regla. Han alimentado un debate considerable dentro de la industria del fitness y es probable que tengan un impacto considerable en el espacio de cara al futuro, por lo que tiene sentido abordarlos en MASS.

Esta nueva oleada de fármacos para la pérdida de peso recibe numerosos nombres, como Ozempic, Wegovy, semaglutida, Mounjaro y tirzepatida. Esta lista no es exhaustiva, pero esos son los nombres más reconocibles en la charla actual sobre esta clase de fármacos. Resulta que Ozempic, Wegovy y semaglutida son el mismo fármaco. Semaglutida es el nombre genérico, Ozempic es el medicamento de marca aprobado para la diabetes, y Wegovy es el medicamento de marca aprobado para la pérdida de peso (con un esquema de dosificación ligeramente diferente al de Ozempic). Del mismo modo, Mounjaro es simplemente la versión de marca del medicamento genérico tirzepatida.

Esta categoría de fármacos para la pérdida de peso se conoce en general como «miméticos de la incretina». Esto significa que imitan a las incretinas, que son hormonas liberadas por los intestinos en respuesta a la ingesta de nutrientes (2). Al unirse a sus receptores, estas incretinas desempeñan un papel fundamental en la regulación de la liberación de insulina y glucagón. Entre las incretinas producidas de forma endógena (por nuestro propio organismo) se encuentran el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP; también conocido como péptido inhibidor gástrico). La semaglutida es un agonista del GLP-1, lo que significa que se une a los receptores del GLP-1 y produce una respuesta fisiológica similar. La tirzepatida también imita al GLP-1, además de imitar al GIP. El uso de fármacos miméticos de la incretina, que suelen administrarse en forma de inyecciones una vez a la semana, conduce a un mayor control glucémico, una tasa de vaciado gástrico más lenta, una reducción del hambre y de la ansiedad por la comida. Como resultado se observa una considerable pérdida de peso. Por ejemplo, las investigaciones han documentado pérdidas del 15-20 % de la masa corporal inicial tanto para la semaglutida (3) como para la tirzepatida (4). En otras palabras, estos fármacos producen magnitudes de pérdida de peso que no distan demasiado de la cirugía bariátrica, al tiempo que ofrecen una intervención mucho menos invasiva con un perfil de riesgos mucho más favorable.

Ahora existe un nuevo fármaco mimético de la incretina en el bloque: el presente estudio revisado de Jastreboff y sus colegas (1) analiza los efectos de la retatrutida. Basándose en el párrafo anterior, podría preguntarse por qué nos molestaríamos en observar otro mimético de la incretina (después de todo, tenemos dos que parecen funcionar realmente bien). Sin embargo, la retatrutida difiere tanto de la semaglutida como de la tirzetida porque añade otro mecanismo a la mezcla: la retatrutida es un agonista del GLP-1, el GIP y el glucagón. En teoría, esto debería hacer que la retatrutida sea aún más efectiva que sus predecesoras. En este estudio, los investigadores reclutaron a 338 adultos de peso estable de entre 18 y 75 años con sobrepeso u obesidad. La muestra estaba dividida aproximadamente a partes iguales entre hombres y mujeres, y el IMC medio de los participantes al inicio del estudio se situaba solo por encima de 37. Los participantes se dividieron en siete grupos diferentes; uno era un grupo placebo y los otros seis eran grupos de retatrutida con diferentes protocolos de dosificación de retatrutida. Un grupo utilizó 1mg/semana de retatrutida durante las 48 semanas que duró la intervención, y otro grupo utilizó 4mg/semana durante toda la intervención. Los otros grupos fueron subiendo a dosis más altas de retatrutida, incrementando la dosis cada 4 semanas hasta alcanzar la dosis final en la semana 12 (como muy tarde). Un grupo empezó con 2 mg/semana y subió a 4 mg/semana, otro empezó con 2 mg/semana y subió a 8 mg/semana, otro empezó con 4 mg/semana y subió a 8 mg/semana, y otro subió de 2 mg/semana a 12 mg/semana. Por tanto, en resumen, los grupos fueron los siguientes:

• Placebo
• 1 mg/semana
• 4 mg/semana (empezando con 2 mg/semana)
• 4 mg/semana (a partir de 4 mg/semana)
• 8 mg/semana (a partir de 2 mg/semana) 
• 8 mg/semana (a partir de 4 mg/semana)
• 12 mg/semana (a partir de 2 mg/semana)

Todos los participantes recibieron también una intervención integral sobre el estilo de vida que incluía sesiones regulares de asesoramiento por parte de un nutricionista o profesional sanitario, con orientación basada en las directrices estadounidenses sobre actividad física y nutrición. No se exigió ni animó a los participantes a obtener ningún déficit energético específico para el estudio. Después de 48 semanas, los participantes perdieron una cantidad considerable de peso de forma dependiente de la dosis (Gráfica 1), y el grupo con la dosis más alta (12 mg/semana) perdió una media del 24.2 % de su masa corporal inicial. Además, la retatrutida fue bien tolerada; los acontecimientos adversos fueron en general de leves a moderados en gravedad, y en la mayoría de los casos se trató de síntomas gastrointestinales. Los investigadores observaron que los acontecimientos adversos se atenuaron parcialmente al utilizar una dosis inicial más baja (2 mg/semana en lugar de 4 mg/semana). Esta clase de fármacos también tiende a causar incrementos dependientes de la dosis en la frecuencia cardiaca en reposo, lo que se observó en el presente estudio revisado. La frecuencia cardiaca alcanzó su punto máximo a las 24 semanas, para luego descender después de ese momento.

En resumen, la retatrutida tuvo un gran éxito en este ensayo. Los estudios anteriores tienden a reportar una pérdida de peso del 15-20 % con la semaglutida y la tirzetida, lo que sugiere que la retatrutida es tan efectiva, y potencialmente incluso más efectiva, que estos populares predecesores. Dicho esto, necesitaremos algunos ensayos directos antes de establecer conclusiones definitivas sobre la comparación de un fármaco para la pérdida de peso con otro, tanto si hablamos de los efectos sobre la pérdida de peso, los resultados de salud cardiometabólica o la prevalencia y gravedad de los efectos secundarios.

Sorprendentemente, los hallazgos positivos de los estudios sobre estos fármacos para la pérdida de peso han provocado una considerable reacción en contra. Algunas personas han restado importancia a estos fármacos para la pérdida de peso observando que es posible que no reduzcan el peso corporal de un individuo lo suficiente como para alcanzar la categoría de IMC «normal» si no se combinan con intervenciones en el estilo de vida que incluyan ejercicio y cambios en la dieta. Puede que sea cierto, pero creo que casi todo el mundo está de acuerdo con la idea de que el tratamiento preferido sería combinar estos fármacos con intervenciones simultáneas sobre el estilo de vida siempre que sea posible. También es importante reconocer que una pérdida de peso considerable (por ejemplo, de al menos un 5-10 % de la masa corporal) puede producir mejoras significativas en la salud, incluso si el IMC del individuo se mantiene por encima de 25. Además, este concepto general es habitual cuando se trata de fármacos que pretenden mejorar los resultados cardiometabólicos. Por ejemplo, si se procura controlar la hipertensión, con frecuencia se aplica una combinación de ejercicio y medicación. El hecho de que el ejercicio y la medicación tengan efectos aditivos no hace que el efecto independiente de la medicación sea menos útil.

Otros han restado importancia a estos fármacos para la pérdida de peso observando que con frecuencia se observa una recuperación del peso cuando los pacientes dejan de tomarlos. Por ejemplo, la Gráfica 2 muestra los resultados de un ensayo reciente con semaglutida publicado por Wilding y sus colegas (3). Aunque los pacientes perdieron alrededor del 17 % de su peso de referencia después de 68 semanas de tratamiento, habían recuperado aproximadamente dos tercios del peso en el plazo de un año tras finalizar el tratamiento. Por tanto, un gran porcentaje del peso tiende a volver cuando se interrumpe el tratamiento, pero así es más o menos como funciona: los progresos que se obtienen con las dietas, los programas de entrenamiento e incluso los esteroides anabolizantes retroceden al interrumpir el tratamiento.

Algunas personas han expresado públicamente su preocupación por el hecho de que los fármacos para la pérdida de peso provoquen pérdidas desproporcionadamente grandes de masa libre de grasa, lo que sin duda es menos favorable que la pérdida de grasa cuando se trata de un amplio rango de resultados relacionados con la salud y la función física. Sería valioso que los investigadores analizaran detenidamente esta afirmación en futuros estudios; por desgracia, muchos estudios en este ámbito reportan cambios en el peso y el IMC sin mediciones más directas de la masa grasa y la masa libre de grasa (incluido el presente estudio revisado). Dicho esto, es casi seguro que los pros cardiometabólicos superarían a los contras asociados a una modesta pérdida de masa magra para un gran porcentaje de pacientes que estarían utilizando estos fármacos. Y lo que es más importante, parece muy razonable sugerir que cualquier efecto de este tipo podría atenuarse en gran medida o totalmente mediante una combinación de entrenamiento de fuerza y una ingesta adecuada de proteínas. Por último, algunas personas han criticado los fármacos para la pérdida de peso debido a una recolección de los llamados «efectos secundarios» que han acaparado la atención de la prensa profana. «Dedo Ozempic» se refiere a la observación de que los dedos de algunas personas se encogen hasta el punto de que ya no les caben los anillos. «Cara ozépica» se refiere a parecer más viejo debido a la flacidez de la piel de la cara. «Glúteos ozépicos» se refiere a tener los glúteos más planos. No pretendo minimizar el impacto muy real de las preocupaciones sobre la imagen corporal, pero estos «efectos secundarios» no son realmente efectos secundarios. Son consecuencias directas del efecto principal, que es la pérdida de peso. Cuando se pierde grasa, no se puede controlar de dónde viene; perder grasa de los dedos, la cara y la zona de los glúteos dista mucho de ser inusual y no es exclusivo de los fármacos para la pérdida de peso.

Eso no quiere decir que no existan efectos secundarios notables de los fármacos para la pérdida de peso. No soy médico, pero parece que los efectos secundarios más comunes reportados son de naturaleza gastrointestinal. Por ejemplo, parece bastante común observar reportes de náuseas, vómitos, malestar abdominal y diarrea en los estudios. También existen informes anecdóticos de eructos «malolientes», que pueden ser indicativos de algunos síntomas de reflujo ácido, y algunas evidencias de problemas en la vesícula biliar (algo habitual en las intervenciones que inducen grandes cantidades de pérdida rápida de grasa, incluida la cirugía bariátrica). No obstante, los síntomas de estos efectos secundarios parecen desaparecer con el tiempo, y el perfil de seguridad de estos fármacos para la pérdida de peso parece ser sólido cuando se utilizan correctamente. También existen algunas preocupaciones legítimas sobre el costo y la disponibilidad de estos fármacos. Son realmente caros, y la demanda parece ser bastante alta. Como resultado, he observado en la prensa laica artículos en los que se afirma que a algunas personas con diabetes les preocupa no poder conseguir su medicación porque la están utilizando personas que realmente no la necesitan. Por tanto, existen algunas justificaciones legítimas para que la gente considere detenidamente si debe o no explorar el uso de estos medicamentos. No obstante, estos medicamentos no deben demonizarse ni descartarse categóricamente, y cualquier decisión sobre las opciones de medicamentos de prescripción debe abordarse con un profesional médico cualificado.

Por último, quiero abordar un último elemento de las conversaciones sobre los fármacos para la pérdida de peso: algunas personas parecen sugerir que la utilización de estos medicamentos con fines de pérdida de peso es «injusta» o representa la «forma incorrecta» de hacer la pérdida de peso al presentar una especie de muleta o atajo. Desde una perspectiva humana, la aparición de medicamentos seguros y efectivos para prevenir o revertir la obesidad es categóricamente buena. La obesidad presenta uno de los mayores retos de salud pública de nuestro tiempo, y las herramientas que potencian el éxito y la autoeficacia de las personas con objetivos de pérdida de peso son tremendamente valiosas. Cuando a alguien se le diagnostica hipertensión, diabetes de tipo 2 o colesterol alto, las intervenciones suelen consistir en una combinación de intervenciones sobre el estilo de vida e intervenciones farmacéuticas. No observo ninguna justificación para ver la reducción de peso a través de un prisma diferente si se dispone de fármacos seguros y efectivos.

También parece que a algunos profesionales del fitness les preocupa un poco que su capacidad para ofrecer productos y servicios pueda verse afectada negativamente por la aparición de fármacos efectivos para la pérdida de peso. Incluso si dejamos a un lado la preocupante idea de esperar que la gente se mantenga en un estado de salud comprometido para que su negocio pueda beneficiarse (irónicamente, una acusación común que algunos entusiastas del fitness lanzan a las entidades médicas y farmacéuticas), creo que esta línea de pensamiento es errónea. Puede que sea ingenuo, pero creo que es benéfico para la industria del fitness alejarse del concepto de que el ejercicio sirve para la pérdida de peso. Francamente, de todos modos, las intervenciones de ejercicio tienden a producir resultados poco satisfactorios en cuanto a la pérdida de peso (uno, dos). Por el contrario, el ejercicio (independientemente de la pérdida de peso) es estupendo para la salud mental, el rendimiento atlético, la resistencia, la fuerza, la composición corporal, el desempeño de las actividades de la vida diaria, el dolor y las lesiones musculoesqueléticas, el sueño, una serie de factores de riesgo cardiometabólico y mucho más. El ejercicio es una intervención bastante mediocre para la pérdida de peso, y una intervención bastante increíble para la salud y el bienestar general. Creo que la industria del fitness se beneficiará de replantear el ejercicio en consecuencia.